De 1985 a 2011, al menos seis agentes estadunidenses han sido atacados o amenazados en México, dos fueron asesinados y tres más resultaron con heridas que no pusieron en riesgo su vida. En todos los casos los agresores fueron identificados como integrantes de grupos del crimen organizado y la respuesta del gobierno de Washington fue participar en operaciones conjuntas con autoridades mexicanas que llevaron a la detención de los presuntos involucrados.

Oficialmente, el primer caso ocurrió en febrero de 1985, con la muerte de Enrique Camarena, un elemento de la agencia antidrogas (DEA, por sus siglas en inglés), quien fue secuestrado y asesinado por integrantes del cártel de Guadalajara; fue privado de su libertad el 7 de febrero y su cuerpo fue localizado el 5 de marzo en la comunidad de La Angostura, en Michoacán.

Tras el asesinato, el gobierno de EU puso en marcha la Operación Leyenda y ayudó a las autoridades mexicanas a detener a Miguel Ángel Félix Gallardo, Ernesto Fonseca Carrillo y Rafael Caro Quintero, líderes del cártel de Guadalajara. En 1990, agentes de la DEA raptaron al doctor Humberto Álvarez Machaín y lo trasladaron a Texas sin el consentimiento de las autoridades mexicanas. Fue juzgado por una corte de California por su supuesta participación en el asesinato de Camarena; fue liberado en diciembre de 1992.

Osiel Cárdenas Guillén, líder del cártel del Golfo, amenazó de muerte en 1999 en Matamoros, Tamaulipas, a dos agentes, uno de del departamento de Aduanas y Migración (ICE, por sus siglas en inglés) y otro de la DEA. Ambos fueron liberados ilesos. Desde ese año, el capo se convirtió en uno de los objetivos de la DEA, y se ofrecieron 5 millones de dólares por información que llevara a su captura. Fue detenido en 2003 y extraditado en 2007.

El 15 de febrero de 2011, dos agentes de ICE, fueron atacados a tiros en Querétaro cuando circulaban por la carretera México-Monterrey. El agente Jaime Zapata murió y Víctor Ávila resultó herido.