Joaquín Guzmán Loera El Chapo aprovechó el tiempo. Inmediatamente después de que escapó de Puente Grande reagrupó a sus hombres y comenzó las negociaciones para que tres de los capos históricos y más efectivos abandonaran las filas del cártel de Juárez y se sumaran al de Sinaloa: Ismael El Mayo Zambada, Juan José Esparragoza Moreno, El Azul, e Ignacio Nacho Coronel Villarreal.

Para junio de 2001, la Procuraduría General de la República (PGR) ya ubicaba a su organización en 12 entidades.

De enero de 2001 a marzo de 2004, Guzmán Loera actuó protegido por los líderes y principales operadores del cártel de Juárez, entonces dirigido por los hermanos Vicente y Rodolfo Carrillo Fuentes. Supuestamente apoyaba la idea de conformar una federación de cárteles, pero la realidad mostró lo contrario: el 11 de septiembre de 2004, un grupo de sicarios asesinó a Rodolfo Carrillo, El niño de oro, en el estacionamiento de un centro comercial en Culiacán, Sinaloa.

Sobrevino el rompimiento entre Sinaloa y Juárez. Comenzaron su propia guerra, pero no era la única de El Chapo. Tras la escisión de El Mayo Zambada, El Azul y Nacho Coronel, los hermanos Beltrán Leyva se asociaron a Guzmán Loera, ellos operaban en Baja California, Sinaloa, Durango, Coahuila, Sonora, Chihuahua, Jalisco, Morelos, Distrito Federal, Nuevo León y Guerrero, tenían bajo su control los principales grupos de sicarios que alguna vez sirvieron a Amado Carrillo Fuentes, El señor de los cielos.

Para 2005, el panorama del narcotráfico en México se había transformado: el cártel de Sinaloa operaba en más de 24 entidades y sus grupos de sicarios disputaban más territorios.

En otros casos, los grupos de narcotraficantes rivales fueron golpeados por las autoridades: el Golfo perdió a su líder, Osiel Cárdenas, con lo que se dividió la organización, surgiendo el cártel de Los Zetas; los Arellano Félix estaban descabezados. En 2002, Ramón fue asesinado por sicarios al servicio de El Mayo Zambada en Mazatlán, y poco después Benjamín fue detenido en Puebla; los hermanos Amezcua Contreras, considerados Los reyes de las metanfetaminas estaban detenidos.

Hasta 2008, el cártel de Sinaloa creció sin divisiones internas. La captura de Alfredo Beltrán Leyva, El Mochomo, trajo la escisión y el surgimiento de una nueva organización: los Beltrán Leyva.

Según la Procuraduría General de la República y de la Secretaría de Gobernación, de diciembre de 2006 a noviembre de 2010 han sido detenidos 19 mil 714 presuntos integrantes del cártel de Sinaloa, 24 por ciento del total de personas capturadas por delitos contra la salud.

Y aunque en julio de 2009 Nacho Coronel fue abatido a tiros por militares, en Guadalajara, Jalisco, estimaciones castrenses consideran que el cártel de Sinaloa opera 70 por ciento del tráfico de cocaína hacia Estados Unidos y ha ampliado sus operaciones a Europa con el control del Aeropuerto Internacional de la Ciudad de México.