La Jornada Ciencia en internet, 20 de marzo de 1997

La Medicina Molecular

La más novedosa de las ramas de la medicina, la medicina molecular, curiosamente inició hace 2 mil 400 años. Democrito, padre de la teoría del átomo, propuso que toda forma de vida está compuesta por partículas diminuta e indivisibles, átomos, y que constantemente sufren recambios. Este concepto quizá nunca tuvo tanta aplicabilidad como en la actualidad. Nos encontramos frente a la cuarta revolución en la historia de la medicina. Las revoluciones biomédicas son periodos en la historia mundial caracterizados por haber contribuido con avances de suma importancia en el tratamiento de las enfermedades que padece el hombre.

Se reconocen tres eventos históricos con tales características. Primeramente, la instauración de drenaje tuvo un importante impacto en el decremento de la tasa de morbi-mortalidad humana por infecciones gastrointestinales. Segundo, la utilización de anestésicos en la práctica de intervenciones quirúrgicas contribuyó con facilitar la indicación de las mismas. Tercero, el impacto que ha tenido la descripción de las vacunas y de los antibióticos. La cuarta revolución médica se está dando en torno a la utilización de la biología molecular en la práctica de la medicina. El descubrimiento de la estructura, composición y función del DNA acompañado de la postulación del dogma central de la biología molecular: DNA -> RNA -> PROTEINA, ha obligado a la comunidad médico/científica mundial a retomar los paradigmas centrales de cada una de las especialidades y subespecialidades básicas y clínicas abriendo nuevas posibilidades diagnósticas y terapéuticas para muchas de las aflicciones que padece el hombre. Sistemáticamente, los procesos fisiopatologicos están siendo recaracterizados a niveles subcelulares, y aún más, a niveles moleculares. La ateroesclerosis, la hipertensión arterial, las enfermedades infectocontagiosas, la diabetes, el cáncer y las enfermedades autoinmunes son sólo algunas de las patologías que se verán influenciadas por el advenimiento de la medicina molecular.

Fisiología -> Fisiopatología-> Diagnostico -> Tratamiento

La historia de la investigación biomédica nos ha enseñado que existe una progresión una evolución lógica, racional, metódica y sistematizada durante el estudio de las enfermedades. Esta evolución cientificamente fundamentada consta primeramente en entender el funcionamiento normal del proceso en estudio. Una vez entendido esto, es posible la disección de la o las alteraciones responsables del proceso patológico. De la descripción de la fisiología y la fisiopatologia, surgen los ensayos o estudios que nos indican que la enfermedad está en proceso, se conceptualizan y se concretan ensayos diagnósticos. El punto final de este proceso piramidal, y quizá el más importante, es la racionalización y propuesta de intervenciones terapéuticas. La biología molecular aplicada a la medicina ha seguido este histórico patrón.

Biología Molecular, Cáncer y Terapia Génica

Las ultimas décadas de investigación biomedica han contribuido con el entendimiento detallado de los procesos moleculares responsables de la iniciación tumoral, la progresión tumoral, el proceso metastásico y la respuesta inmune anti-tumoral. Estos hallazgos son sólidos, se sostendrán frente al cuestionamiento de futuras generaciones y son y serán indispensables para una propuesta científica, racional y ética de nuevas modalidades diagnósticas y terapéuticas para detectar y combatir el cáncer.

El descubrimiento de los genes responsables de la etiopatogenia del cáncer, los oncogenes y los genes supresores de tumores, es una pieza central en el contexto previamente descrito. La detección de los productos de los oncogenes o bien la ausencia de estos, fungirán como la siguiente generación de marcadores tumorales que determinarán el estadio y pronóstico del proceso maligno. De igual manera, la descripción de los oncogenes y de su papel en el cáncer ha permitido la postulación racional y científica de intervenciones terapéuticas a niveles moleculares.

Una de estas novedosas alternativas terapéuticas es la terapia génica. En el contexto del cáncer así como en otras patológicas, la terapia génica se define como la utilización de ácidos nucléicos como agentes farmacológicos. Dos patologías ejemplifican el concepto de terapia génica como alternativa para resolver problemas de salud. La fibrosis quística es una enfermedad pediátrica caracterizada molecularmente por un daño estructural a una proteína encargada de bombear átomos de cloro. A grandes rasgos, la consecuencia clínica de la fiborsis quística son niños con problemas pulmonares y pancreáticos que mueren a edades tempranas. Hasta la fecha no existe cura, la atención que se les da estos pequeños es de tipo paliativo, el problema de fondo no se toca.

Como se mencionó anteriormente la fisiopatología molecular reside en un daño estructural al gene que codifica para una proteína responsable de bombear átomos de cloro. El dogma central de la biología molecular es indispensable: DNA -> RNA -> PROTEINA. El gene, constituido de ácido desoxirribonucleico (DNA), contiene la información requerida para ensamblar la proteína en cuestión. El daño estructural al gene, se manifiesta como la alteración funcional de la proteína que finalmente generará el cuadro clínico del paciente. Se conoce en detalle el daño al DNA así como también se conoce la versión ``sana, normal o no dañada'' del gene en cuestión. Consecuentemente, no es difícil visualizar que la propuesta curativa de la fibrosis quística es la restauración de la función de la proteína sin daño estructural. Esto mediante la introducción del gene estructuralmente normal. Este es el fundamento de la terapia génica. En el cáncer, el dogma central de la biología molecular se encuentra alterado en varios puntos. De tal forma que el daño estructural al DNA se manifiesta como la producción de oncoproteinas responsables de una desregulada división celular, ésto llevará a la formación de una masa de células tumorales las cuales metastatizarán a órganos vitales y terminarán con la vida del paciente. Todas las características de la célula maligna, como independencia de factores de crecimiento, invasividad, capacidad metastásica etcétera. Son también el resultado de daño estructural al DNA. De aquí la racionalización de intervenir a estos niveles.

Partamos de la base conceptual sobresimplificada de que el cáncer es la consecuencia de tres clases de alteraciones genéticas, la activación de oncogenes, la desactivacion de genes supresores de tumores y el enmascaramiento de antígenos tumorales. Primero: Los oncogenes fueron genes normales encargados de producir proteínas que estimulan, bajo ciertas condiciones, la división celular. Al ser dañados por diferentes vías, producen ahora oncoproteinas que llevan a la célula hacia la división desenfrenada. La terapia génica del cáncer propone detener a estas oncoproteinas antes de que desempeñen su labor estimulatoria. Esto se logra mediante el uso de diferentes metodologías que bloquean el flujo de la información genética en diferentes puntos del dogma central. Algunos ejemplos son: el uso de DNA antisentido o bien el uso de DNA triplex los cuales interfieren y no permiten que el DNA sea transcrito a RNA.

El uso de ribozimas las cuales degradan selectivamente el RNA de interés bloqueando el ensamblaje de las oncoproteinas en cuestión, o bien el uso de anticuerpos intracelulares (scFv) los cuales capturan y retienen a la oncoproteina antes de ejercer su función estimulatoria. Cada una de estas metodologías interfiere con el flujo de la información en diferentes puntos del dogma central deteniendo el crecimiento del tumor y en algunos casos produciendo una reducción de la masa tumoral.

Los genes supresores de tumores son los frenos de la célula. Estos genes codifican la información necesaria para generar proteínas encargadas de vigilar que la célula se divida sólo cuando es requerido. La pérdida de estos genes por exposición a rayos ultravioleta, rayos X o a carcinógenos entre otras causas, es central en la patogénesis del cáncer. Al perderse la función de estos genes supresores de tumores como Rb, p16 o el mundialmente conocido p53, se libera a la célula de su freno fisiológico lo cual le permite entrar en una desenfrenada división.

La reconstitución de la función de dichos genes es una estrategia ampliamente estudiada en la actualidad. Finalmente, una desafortunada característica del cáncer es que el sistema inmune del paciente es incapaz de reconocer y atacar a las células tumorales. La descripción de los eventos moleculares responsables de dicho fenómeno ha hecho posible la postulación de una nueva estrategia, la inmunopotencializacion génica. Esta nueva estrategia propone por diversas vías estimular el sistema inmune del paciente para que reconozca, ataque y destruya las células malignas. Los resultados preliminares de protocolos clínico-moleculares utilizando esta alternativa son prometedores. Los anteriores son ejemplos de alternativas terapéuticas para el cáncer utilizando tecnología de transgenesis. Es de suma importancia subrayar que son un excelente ejemplo del resultado que se obtiene cuando se logra la fundamental traducción de los hallazgos de la investigación básicas a la práctica clínica y justifican contundentemente la inversión de recursos económicos hacia la formación de recursos humanos de alto nivel académico y hacia el impulso de la investigación básica.

El DNA y la Ética

Un componente central en la utilización de ácidos nucléicos como agentes terapéuticos es el aspecto ético y filosófico. El debate gira en torno al hecho de que el DNA es la molécula que contiene la información necesaria para generar al hombre y a todas las características que lo definen como tal. La accesibilidad y la relativa facilidad de las técnicas que se utilizan para manipular el DNA hace necesario que nos detengamos por un momento y reflexionemos sobre lo que ésto significa. Como se dió con el advenimiento de la energía nuclear, el problema reside en resolver los cuestionamientos filosóficos y hacer que la tecnología sea parte de nuestra vida cotidiana; insertarla, asimilarla para finalmente consolidarla como parte de nuestra cultura y sobre todo, es fundamental concientizarnos y responsabilizarnos de los problemas potenciales tangibles que el uso de ésta implica.

Es por esto que los países mas avanzados en esta área, EUA, Francia, Inglaterra, Holanda, Japón y Alemania han creado organismos reguladores que analizan, estudian, discuten, califican y finalmente aceptan o rechazan las diferentes propuestas que sus científicos hacen en relación al uso de ácidos nucleicos como agentes farmacologicos en humanos. En EUA por ejemplo, la aprobación de la introducción de ácidos nucléicos a seres humanos requiere de que el investigador responsable del protocolo tenga una amplia experiencia en el campo, su linea de investigación, sus hallazgos, y su planteamiento terapéutico deben de cumplir con una larga lista de requisitos. La decisión final de si el protocolo se aprueba o no, lo determina una rígida estructura científica, medica, legal y cívica llamada la Recombinant Advisory Committee (RAC) Comité de Evaluación sobre Metodología Recombinante. El uso de ácidos nucléicos como agentes farmacológicos tiene, como con cualquier otro fármaco, la posibilidad de desarrollar reacciones secundarias así como indicaciones y contraindicaciones; su aplicación y estudio en humanos debe ser estrictamente regulada y seguida.

Estas modernas y prometedoras metodologías están ya en nuestro país, poniendonos a la par de muchos países industrializados. Confiemos en la responsabilidad y en la integridad ética y moral de nuestros científicos y de nuestros médicos, en las autoridades de salud y en las estructuras que han sido diseñadas en nuestro país para regular el estudio y aplicación de novedosas estrategias terapéuticas en seres humanos.

Conclusiones

Esta poderosa tecnología representa el futuro de la medicina y la solución potencial de muchos problemas de salud. En la actualidad se trabaja intensamente para describir tanto los atributos positivos como los negativos de la metodología del DNA recombinante como alternativa terapéutica. Es necesario ajustar los planes de estudio en las diferentes áreas biomedicas de tal manera que las futuras generaciones de científicos y médicos mexicanos se mantengan, como a la fecha, a niveles competitivos internacionales y permitan a México explotar las muchas ventajas que esta tecnología traerá al área de la biomedicina. Por ultimo, es fundamental revisar que los mecanismos actualmente usados para regular el estudio de novedosas alternativas terapéuticas en humanos estén al día con las técnicas y métodos actuales y sobre todo, que sean seguidos al pie de la letra.

El autor es estudiante del doctorado en Biología de la Facultad de Ciencias de la Universidad Nacional Autónoma de México y realiza su tesis doctoral en el Programa de Terapia Génica, Instituto de Tumores Lurleen Wallace

Universidad de Alabama en Birmingham

¤ Gustavo Cabrera ¤ [email protected]